新型ESA研究进展交稿

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1、新型新型ESA研究进展研究进展上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科倪兆慧倪兆慧13-6-27北京讲课交稿ESAs的发展历史的发展历史n美国、英国分别在美国、英国分别在1989、1990年开始使用年开始使用rhu-EPO治疗慢性治疗慢性肾脏病贫血肾脏病贫血使多数患者免于接受输血治疗使多数患者免于接受输血治疗 纠正贫血使生活质量，总体幸福感及生理状况显著改善纠正贫血使生活质量，总体幸福感及生理状况显著改善第一代第一代ESA半衰期较短，通常需每周半衰期较短，通常需每周2或或3次给药，存在问次给药，存在问题：使用不便题：使用不便 （tiw）n2001年第二代长效年第

2、二代长效EPO类似物类似物达贝泊汀达贝泊汀上市，其半衰期较长，上市，其半衰期较长，为为rhEPO的的3倍以上，可每倍以上，可每1-2周给药一次，较第一代周给药一次，较第一代ESA药物药物使用更为方便，疗效与第一代使用更为方便，疗效与第一代ESA相似相似 n2007年聚乙二醇促红细胞生成素年聚乙二醇促红细胞生成素也在美国以外国家上市，一也在美国以外国家上市，一种持续性促红细胞生成素受体激活剂（种持续性促红细胞生成素受体激活剂（CERA），），MIRCERA与与EPO受体的相互作用具有亲合力较低、结合较慢、分解略快受体的相互作用具有亲合力较低、结合较慢、分解略快的特点，可每的特点，可每24周给药一

3、次周给药一次。平均每月注射一次。平均每月注射一次CERA维持维持HB平平均浓度的效力相当于平均每周注射均浓度的效力相当于平均每周注射1-3次次rhEPO的疗效的疗效 存在问题存在问题n使用便利性使用便利性n敏感性敏感性n纯红再障纯红再障n新型新型ESAsn需通过与需通过与EPO及其受体的相互作用起效及其受体的相互作用起效 促红细胞生成素拟肽促红细胞生成素拟肽- Peginesatide（III期临床研究）期临床研究）HIF（hypoxia inducible factor）稳定剂（稳定剂（II期临床研期临床研究）究） EPO基因治疗药物（基因治疗药物（II期临床研究）期临床研究） n完全不同的

4、新作用机制完全不同的新作用机制 铁调素调控剂铁调素调控剂 （hepcidin modulation）（动物研究）GATA-2（GATA结合蛋白结合蛋白2）抑制剂）抑制剂 （动物研究）（动物研究）红细胞生成素拟肽：红细胞生成素拟肽：PeginesatidePeginesatiden人工合成模拟人工合成模拟EPO的二聚体肽，结构与的二聚体肽，结构与EPO分子完全分子完全不同，但其生物活性和功能特性与天然不同，但其生物活性和功能特性与天然EPO相似，可相似，可激活激活EPO受体刺激受体刺激RBC生成，在体内的代谢产物稳定生成，在体内的代谢产物稳定性增加性增加 n研究证实，研究证实，Peginesat

5、ide可刺激大鼠和短尾猴红系集可刺激大鼠和短尾猴红系集落生长，网织红计数和落生长，网织红计数和RBC比容升高比容升高n与与EPO无结构同源性，抗无结构同源性，抗EPO抗体与其无交叉反应，抗体与其无交叉反应，大鼠模型研究发现大鼠模型研究发现Peginesatide可改善抗体介导纯红可改善抗体介导纯红再障再障 nIII期临床研究期临床研究 ，可使网织红和，可使网织红和RBC比容上升比容上升Iain C. Macdougall, BSc, Am J Kidney Dis. 2012 Mar;59(3):444-51TRANSPLANTATION & VOLUME 95, NUMBER 2,

6、JANUARY 27, 2013Once-Monthly Pegylated Epoetin Beta Versus Darbepoetin Alfa Every Two Weeks in Renal Transplant Recipients: A Randomized Trial应用前景应用前景n相较于制备目前现有相较于制备目前现有ESAs的复杂生物技术方法（细的复杂生物技术方法（细胞培养和基因工程技术），胞培养和基因工程技术），Peginesatide的生产过程的生产过程简便易行，仅需合成肽化学技术简便易行，仅需合成肽化学技术n制备更为价廉快捷制备更为价廉快捷n日前美国日前美国FDA已批

7、准已批准Peginesatide上市，运用于治疗上市，运用于治疗透析患者肾性贫血透析患者肾性贫血 n注意注意CVD风险风险缺氧诱导因子（缺氧诱导因子（HIF）稳定剂）稳定剂 n一类一类2-酮戊二酸类似物，能防止酮戊二酸类似物，能防止HIF降解，促进降解，促进EPO基因表达基因表达n在不给予外源性在不给予外源性ESA治疗时，治疗时，HIF稳定剂可以增加体稳定剂可以增加体内内EPO浓度浓度 n可口服可口服 ，有望在将来成为非注射贫血治疗方法，有望在将来成为非注射贫血治疗方法n最早开始研究的最早开始研究的HIF稳定剂（稳定剂（FG-2116）由）由Fibrogen公司研制公司研制FG-2216摄入后

8、使摄入后使HIF稳定，促进稳定，促进EPO基因表达上基因表达上调，增加调，增加EPO的合成的合成 HIF稳定剂治疗贫血特点稳定剂治疗贫血特点n具有口服活性，有望在将来成为非注射贫血治疗方法具有口服活性，有望在将来成为非注射贫血治疗方法n可调节可调节RBC生成过程中除生成过程中除EPO基因外其他一些基因的基因外其他一些基因的表达，如表达，如EPO受体，转铁蛋白，转铁蛋白受体，膜铁受体，转铁蛋白，转铁蛋白受体，膜铁转运蛋白和二价金属转运体转运蛋白和二价金属转运体1，增加铁的利用率，增加铁的利用率n也可通过减少铁调素的产生纠正贫血，可能对急慢性也可通过减少铁调素的产生纠正贫血，可能对急慢性炎症引起的

9、传统炎症引起的传统ESA抵抗患者有效抵抗患者有效 n HIF稳定剂使稳定剂使EPO水平升高并高于某一固定阈值，可水平升高并高于某一固定阈值，可能比注射非常高浓度的能比注射非常高浓度的EPO更安全有效更安全有效 FG-4592n第二代第二代HIF稳定剂稳定剂n由由Fibrogen公司研发公司研发n目前正在进行目前正在进行II期临床研究期临床研究n研究者于研究者于2010-11在在ASN中报告了初步研究结中报告了初步研究结果：果：FG-4592明显升高明显升高CKD患者的红细胞比容，降低患患者的红细胞比容，降低患者血清铁调素浓度者血清铁调素浓度HIF稳定剂潜在副作用稳定剂潜在副作用n抑制抑制HIF

10、脯氨酸羟化有副作用脯氨酸羟化有副作用对对FG-2216II期临床研究中，一名患者发生了与短期服用期临床研究中，一名患者发生了与短期服用HIF稳定剂相关的致命性肝坏死，其他患者有异常的肝酶升高，稳定剂相关的致命性肝坏死，其他患者有异常的肝酶升高，因此因此FDA暂停了本项临床研究，此后再未进行过该药物的临暂停了本项临床研究，此后再未进行过该药物的临床研究床研究抑制抑制HIF脯氨酸羟化在引起脯氨酸羟化在引起EPO基因表达上调的同时，也可基因表达上调的同时，也可引起上百种缺氧敏感性基因表达上调，如葡萄糖调节相关基引起上百种缺氧敏感性基因表达上调，如葡萄糖调节相关基因，血管形成基因等因，血管形成基因等H