艾滋病病毒疫苗研究历程.docx
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艾滋病病毒疫苗研究历程
2015212374张世祺
摘要
艾滋病是一种病死率高、传播范围广的传染性疾病。全世界许多国家对病蠹疫苗的研制都很成功，但艾滋病疫苗研究却一直没有成功，这主要与HIV特殊
的生物学特性有关。目前没有针对HIV的特效治疗方法。曾经由大卫•巴尔迪摩领导研发的整合酶抑制剂的疫苗被认为是最有希望的研究，然而这项耗时经年、耗资过亿的实验最终仍然宣告了失败。整合酶抑制剂的疫苗实验失败了之后，艾滋病研究领域内一时充满了悲观的声音，但更多的观点认为，目前艾滋病研究只是误入歧途。目前DNA疫苗成为了比较有希望的研究新方向，然而仍然有许多专家报以谨慎观望态度。随着对HIV的深入研究，HIV流行特点、流行株的克隆、测序和重配等基础工作的完成，以及HIV病蠹本身生物学特性的阐明，我们依然有理由乐观的相信，人类将不断开发出新的更有效的疫苗，最终实现预防和治疗艾滋病感染。
一、为什么至今未能研制出HIV疫苗
全世界许多国家对病蠹疫苗的研制都很成功，但艾滋病疫苗研究却一直没有
成功，这主要与HIV特殊的生物学特性有关。高度变异性是HIV及其他反转录
病蠹所具有的显著特征。HIV外壳蛋白的抗原性很低，而且存在不同型1。HIV
1BurtonDR,WilliamsenPAPattenPW,el:al.Antibodyandvirus:bindingandneutralization.Virology,2000,270:1
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可以分为主型M(maingenotype)及A〜I业型，不同的业型之间的差异可达30%以上，而且不同分化体之间还会产生重组体。HIV感染者虽然可以产生各种中和性抗体，但是这些抗体通常是病蠹株特异的而不能交义中和。艾滋病病蠹的变异非常“聪明”。它们在复制的过程中错误率至少比人类高一千到一万倍。艾滋病病蠹复制高错误率的代价就是一些变异后代的死亡，但是它的优势也很明显，就
是药物对旧病蠹有抑制作用的时候，它立刻就会有新的病蠹出现，避开药物的侵害。以一部分病蠹的死，赢得另一部分的生存，这是艾滋病病蠹的生存策略。更为重要的是艾滋病病蠹不仅仅在不同地区、不同个体之间存在很大差异。而且在
同一个个体内也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体内所有的艾滋病病蠹产生有效的免疫反应，疫苗试验必须在众多国家展开，其难度可想而知。
在病蠹侵入的过程中，HIV表面糖蛋白9041和gp120的构象会发生改变，这使得抗体难以接近抗原决定基，表面蛋白的糖基化也隐藏了一些重要的抗原决定基，使得抗体不能与之结合。在自然感染的过程中，对外壳蛋白有很强的抗体反应，但是该反应不能有效地中和成熟的病蠹体。在病蠹与CD4结合前，gp120中的保守位点也一直隐藏着，这样，HIV就能够有效地躲避抗体的进攻。有些研究表明仅有抗体是不能对HIV提供很好的预防性或治疗性作用的CoxJHGarnerRPRedfieldRRetal.Antibody
dependentcellularcytotoxicityinHIVtype1-infectedpatientsreceivingVaxSynarecombinantgp160envelopevaccine.AIDSResHumRetroviruses,1999,15:847
。
感染HIV后的2〜4周为急性期，突发病蠹血症，此后由丁特异性细胞免疫的作用，病蠹血症和临床症状基本消失，进入平均8〜10年的无症状期。现已阐明，可以通过测定对HIV中不同抗原决定基的CTL反应的特性，来确定特定HLA类型影响向艾滋病发展的机率。HLA-B27和HLA—B57向艾滋病发展的
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进程是缓慢的，而HLA-B*35和Cw*04则可以增加对HIV的过敏性CavfingtonM,NelsonGW（MartinMP,eta1.I-ILAandHU1:bet・erozygoteadvantageandB*35^Cw*04disadvantage.Science1999,283:1748
。CD8+T细胞活性的机制还不是很活楚，有人认为可能是CD8+T细胞进攻了病蠹蛋白内部相当保守的区域，它们通过被感染了的细胞表面的HLAI类蛋白特异性地辨
认存在的抗原决定基，从而引起细胞裂解。此外，HIV特异的CTL分泌其他具有限制病蠹活性的细胞和化学因子。
在急性感染时，虽然HIV特异的CD8+T细胞的数量会激增，但是HIV仍然可以逃避被根除的命运。Kelleher等KelleherAD,KelhherAD,LongC,
etal.ClusteredmutationsinH1V-1gagamconsistentlyrequiredforescapefromHLAB27-
艾滋病病毒疫苗研究历程
2015212374张世祺
摘要
艾滋病是一种病死率高、传播范围广的传染性疾病。全世界许多国家对病蠹疫苗的研制都很成功，但艾滋病疫苗研究却一直没有成功，这主要与HIV特殊
的生物学特性有关。目前没有针对HIV的特效治疗方法。曾经由大卫•巴尔迪摩领导研发的整合酶抑制剂的疫苗被认为是最有希望的研究，然而这项耗时经年、耗资过亿的实验最终仍然宣告了失败。整合酶抑制剂的疫苗实验失败了之后，艾滋病研究领域内一时充满了悲观的声音，但更多的观点认为，目前艾滋病研究只是误入歧途。目前DNA疫苗成为了比较有希望的研究新方向，然而仍然有许多专家报以谨慎观望态度。随着对HIV的深入研究，HIV流行特点、流行株的克隆、测序和重配等基础工作的完成，以及HIV病蠹本身生物学特性的阐明，我们依然有理由乐观的相信，人类将不断开发出新的更有效的疫苗，最终实现预防和治疗艾滋病感染。
一、为什么至今未能研制出HIV疫苗
全世界许多国家对病蠹疫苗的研制都很成功，但艾滋病疫苗研究却一直没有
成功，这主要与HIV特殊的生物学特性有关。高度变异性是HIV及其他反转录
病蠹所具有的显著特征。HIV外壳蛋白的抗原性很低，而且存在不同型1。HIV
1BurtonDR,WilliamsenPAPattenPW,el:al.Antibodyandvirus:bindingandneutralization.Virology,2000,270:1
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可以分为主型M(maingenotype)及A〜I业型，不同的业型之间的差异可达30%以上，而且不同分化体之间还会产生重组体。HIV感染者虽然可以产生各种中和性抗体，但是这些抗体通常是病蠹株特异的而不能交义中和。艾滋病病蠹的变异非常“聪明”。它们在复制的过程中错误率至少比人类高一千到一万倍。艾滋病病蠹复制高错误率的代价就是一些变异后代的死亡，但是它的优势也很明显，就
是药物对旧病蠹有抑制作用的时候，它立刻就会有新的病蠹出现，避开药物的侵害。以一部分病蠹的死，赢得另一部分的生存，这是艾滋病病蠹的生存策略。更为重要的是艾滋病病蠹不仅仅在不同地区、不同个体之间存在很大差异。而且在
同一个个体内也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体内所有的艾滋病病蠹产生有效的免疫反应，疫苗试验必须在众多国家展开，其难度可想而知。
在病蠹侵入的过程中，HIV表面糖蛋白9041和gp120的构象会发生改变，这使得抗体难以接近抗原决定基，表面蛋白的糖基化也隐藏了一些重要的抗原决定基，使得抗体不能与之结合。在自然感染的过程中，对外壳蛋白有很强的抗体反应，但是该反应不能有效地中和成熟的病蠹体。在病蠹与CD4结合前，gp120中的保守位点也一直隐藏着，这样，HIV就能够有效地躲避抗体的进攻。有些研究表明仅有抗体是不能对HIV提供很好的预防性或治疗性作用的CoxJHGarnerRPRedfieldRRetal.Antibody
dependentcellularcytotoxicityinHIVtype1-infectedpatientsreceivingVaxSynarecombinantgp160envelopevaccine.AIDSResHumRetroviruses,1999,15:847
。
感染HIV后的2〜4周为急性期，突发病蠹血症，此后由丁特异性细胞免疫的作用，病蠹血症和临床症状基本消失，进入平均8〜10年的无症状期。现已阐明，可以通过测定对HIV中不同抗原决定基的CTL反应的特性，来确定特定HLA类型影响向艾滋病发展的机率。HLA-B27和HLA—B57向艾滋病发展的
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进程是缓慢的，而HLA-B*35和Cw*04则可以增加对HIV的过敏性CavfingtonM,NelsonGW（MartinMP,eta1.I-ILAandHU1:bet・erozygoteadvantageandB*35^Cw*04disadvantage.Science1999,283:1748
。CD8+T细胞活性的机制还不是很活楚，有人认为可能是CD8+T细胞进攻了病蠹蛋白内部相当保守的区域，它们通过被感染了的细胞表面的HLAI类蛋白特异性地辨
认存在的抗原决定基，从而引起细胞裂解。此外，HIV特异的CTL分泌其他具有限制病蠹活性的细胞和化学因子。
在急性感染时，虽然HIV特异的CD8+T细胞的数量会激增，但是HIV仍然可以逃避被根除的命运。Kelleher等KelleherAD,KelhherAD,LongC,
etal.ClusteredmutationsinH1V-1gagamconsistentlyrequiredforescapefromHLAB27-
